Okręt zatonął w ciągu 12 minut. Około 300 spośród liczącej 1196 osób członków załogi zginęło wewnątrz okrętu. Pozostali rozbitkowie, którzy zdążyli się ewakuować z krążownika, pływali bez szalup, w samych kamizelkach ratunkowych. Pomoc nadeszła dopiero po 5 dniach. Z niewyjaśnionych po dziś dzień powodów nie zauważono, że okręt nie dotarł planowo 31 lipca do portu na Filipinach. Dopiero 2 sierpnia 1945 roku rozbitkowie zostali wypatrzeni przez pilotującego bombowiec Lockheed Ventura porucznika Wilbura Gwinna. Rozpoczęto akcję ratunkową, wskutek której udało się ocalić 316 osób. Pozostali rozbitkowie zginęli wskutek ataków rekinów, odwodnienia, hipernatremia oraz hipotermia.
Zatopienie USS Indianapolis spowodowało największe straty w ludziach, poniesione na skutek zatopienia jednego okrętu w całej historii Marynarki Wojennej USA.