Gorące punkty

Gorące punkty

Dodano: 1
W określaniu dawek leków staną się pomocne wyniki badań genotypu pacjentów
Gdy u młodej dziewczyny lekarz stwierdził głęboką depresję, natychmiast skierował ją na testy DNA. Miały one wykazać, które leki będą najlepsze dla pacjentki. Kilka jej włosów przekazał do laboratorium. Po paru godzinach otrzymał wynik. Dzięki temu mógł zastosować terapię nie tylko najskuteczniejszą, ale chroniącą chorą przed ubocznym działaniem leków. Taki scenariusz, opisany w "New Scientist", nie jest odległą przyszłością. W USA i Europie Zachodniej lekarze coraz częściej uwzględniają genetycznie uwarunkowaną zmienność metabolizmu leków w ustroju.

Zdaniem przedstawicieli wielu firm farmaceutycznych i biotechnologicznych, dotychczasowe sposoby dawkowania leków stają się bezużyteczne. W niedalekiej przyszłości rutynowo będzie się dostosowywać terapię do genotypu pacjenta. Pozwoli to nie tylko zaoszczędzić czas i pieniądze, często trwonione na nieefektywne leczenie, lecz także zminimalizować skutki uboczne działania farmaceutyków. W wypadku niektórych chorób lekarz przepisuje dziś jeden lek i czeka na efekty. Gdy po tygodniu okazuje się, że organizm nie zareagował, ordynuje choremu następny preparat, licząc, że może tym razem się uda. Tymczasem pacjent coraz bardziej cierpi. "Farmakogenomika (bo o niej mowa) będzie częścią kolejnej rewolucji w medycynie" - twierdzi na łamach "New Scientist" Francis Collins, dyrektor amerykańskiego National Human Genome Research Institute. Ta nowa gałąź medycyny pozwoli także udoskonalić proces opracowywania leków. Więcej preparatów, oczywiście po uzyskaniu pozytywnej oceny w wielu badaniach klinicznych, będzie dopuszczanych do sprzedaży. Już dziś firmy farmaceutyczne zbierają próbki DNA osób uczestniczących w ich badaniach. Mają nadzieję, że w ten sposób uda im się opracować genetyczny wzór umożliwiający klasyfikację pacjentów na tych, którym dany lek pomoże, i tych, dla których będzie szkodliwy. Od dawna wiadomo, że pacjenci odmiennie reagują na farmaceutyki. Zależne jest to od wieku, płci, ogólnego stanu zdrowia i innych leków, które chory przyjmuje. Naukowcy są dziś przekonani, że również geny znacznie wpływają na efektywność różnych metod farmakologicznych. Każdy człowiek dziedziczy określone wersje genów. Decydują one między innymi o wydzielaniu enzymów biorących udział w reakcjach chemicznych w organizmie. Dzięki nim leki są metabolizowane, wchłaniane i wydalane w różnym tempie i na wiele sposobów. Uczeni zidentyfikowali kilkadziesiąt enzymów, które inaczej działają u różnych osób i prawdopodobnie wpływają także na pojawienie się skutków ubocznych. Naukowcy dowiedli, że każda rasa odmiennie reaguje na niektóre substancje czynne zawarte w lekach. Najbardziej pod tym względem różnią się od siebie rasa żółta i kaukaska. - Metabolizm leków odbywa się głównie w wątrobie. Zachodzi tam utlenianie i acetylacja - podstawowe reakcje biotransformacji leku. W zależności od fenotypu pacjenta mogą mieć one wolny lub szybki przebieg. Fenotyp warunkuje wydzielanie określonych enzymów odpowiedzialnych za tempo tych procesów. Zaobserwowano pewne prawidłowości występowania tzw. wolnych lub szybkich fenotypów. Mieszkańcy krajów azjatyckich częściej mają fenotyp warunkujący szybki przebieg acetylacji. Natomiast w państwach europejskich, także w Polsce, większość populacji (ok. 60 proc.) ma fenotyp odpowiadający za wolny przebieg tego procesu - mówi prof. Aleksander Mrozikiewicz, kierownik Zakładu Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej w Poznaniu. U pacjentów o wolnym fenotypie acetylacji częściej występują niepożądane skutki działania medykamentów. Standardowo zalecane dawki leków są dla nich zbyt duże. Dla chorych o szybkim fenotypie acetylacji są zaś za małe, a przez to nieskuteczne. Również utlenianie może zachodzić wolno lub szybko - decyduje o tym fenotyp. Proces acetylacji przebiega w różnym tempie - stwierdzili naukowcy w latach 50. Było to jedno z pierwszych zjawisk, jakie zadecydowały o powstaniu farmakogenomiki. Odkrycie poprzedziły obserwacje gruźlików, którym podawano przeciwbakteryjny izoniazyd. U części chorych nie zmetabolizowany lek dłużej utrzymywał się w surowicy krwi. Zauważono u nich również zaburzenia neurologiczne, np. mrowienia, osłabienie rąk i nóg. Pozostali pacjenci nie odczuwali takich dolegliwości. Badania wykazały istnienie dwóch dziedzicznych typów metabolizmu izoniazydu, tzw. wolnego i szybkiego.


Prof. Aleksander Mrozikiewicz kierownik Zakładu Farmakologii Klinicznej AM w Poznaniu
W Polsce istnieje kilka ośrodków zajmujących się badaniem fenotypów pacjentów i genetycznych uwarunkowań odpowiedzi ustroju na lek. Podczas badania rodzaju acetylacji choremu doustnie podaje się sulfadymidynę i sprawdza się, jak zmienia się jej stężenie we krwi. W trakcie badania procesu utleniania pacjent zażywa na przykład sparteinę, lek przeciwarytmiczny i pobudzający czynność skurczową macicy. Osoby, w których organizmie proces utleniania przebiega powoli, są narażone na kumulowanie się leku w ustroju i wystąpienie takich niepożądanych objawów, jak bóle i zawroty głowy, zaburzenia widzenia. U kobiet może dojść również do tzw. tężcowego skurczu macicy i przedwczesnego oddzielenia się łożyska. W USA, gdzie sparteinę rutynowo wykorzystywano w położnictwie i ginekologii, takie reakcje występowały u 6,8 proc. leczonych tym medykamentem. W Polsce ta dziedzina farmakologii dopiero się rozwija. Mamy już jednak osiągnięcia. Na przykład w Klinice Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej w Poznaniu badaliśmy występowanie fenotypów acetylacji i utleniania u dzieci z cukrzycą insulinozależną. U dzieci z fenotypem warunkującym powolny proces acetylacji stwierdzono znacznie więcej powikłań, na przykład osłabienie wzroku czy uszkodzenie nerek. W wypadku tych pacjentów ważne jest utrzymywanie prawidłowego stężenia cukru we krwi, gdyż wyłącznie to może zmniejszyć liczbę powikłań.

- Zetknąłem się z pacjentem, który przez kilka miesięcy był leczony izoniazydem i miał polekowe zaburzenia nerwów obwodowych - wspomina prof. Mrozikiewicz. Badania genetyczne wykazały u chorego wolny fenotyp acetylacji. Zmniejszono dawki farmaceutyku. Te, które zaczęto podawać, były znacznie mniejsze od uznanych za lecznicze. Wówczas stan pacjenta się poprawił. W USA niepożądane działanie medykamentów spowodowało w 1994 r. ponad 100 tys. zgonów - wynika z danych opublikowanych na łamach "The Journal of the American Medical Association". W latach 50. lekarze powszechnie stosowali sukcynylocholinę. Miała ona wpływać na relaksację mięśni przed operacją. Kilku pacjentów nie obudziło się jednak po zabiegu. Okazało się, że mieszanka tej substancji i związków usypiających paraliżowała mięśnie uczestniczące w oddychaniu. Chorzy umierali z powodu uduszenia. Lekarze zaobserwowali, że grupa niefortunnych chorych odziedziczyła zmutowaną formę enzymu, który rozkładał lek w organizmie zbyt wolno. W ciągu ostatnich kilku lat naukowcy odkryli różne formy wielu genów. Mogą one decydować o tym, czy lek rzeczywiście będzie skuteczny w terapii. Na przykład obniżająca poziom cholesterolu prawastatyna nie pomoże chorym, którzy mają zwykłą wersję genu zawiadującego enzymem CETP. Wiele badań wskazuje na to, że jedna z odmian genu ApoE, wiązana z wysokim ryzykiem choroby Alzheimera, ma związek ze słabą reakcją na tacrinę, jeden z leków stosowanych przy tym schorzeniu. Farmakogenomika od niedawna znalazła praktyczne zastosowanie. Lekarze mogą przeprowadzać testy opracowane przez naukowców z Mayo Medical School w Minnesocie. Pozwalają one określić dawkę leku (6-merkaptopuryna) podawanego dzieciom cierpiącym na białaczkę. U jednego na 300 dzieci rasy kaukaskiej występują poważne skutki uboczne takiej chemioterapii, gdyż w enzymie, który ma metabolizować i usuwać lek z organizmu, pojawił się defekt. Lekarze z całego świata wysyłają do kliniki Mayo próbki krwi z prośbą o odpowiedź, czy ich podopieczni mają dostać całą dawkę leku, czy tylko jej część. Każdego roku do kliniki dociera 1000 takich próbek. Naukowcy nie mają kłopotów z określeniem dawki i rodzaju leku, gdy dolegliwości są spowodowane przez pojedynczy gen. Jeśli zaś istotną rolę odgrywa wiele genów, wskazanie właściwej terapii nie jest łatwe. Badacze szukają w ludzkim chromosomie tzw. gorących miejsc, czyli fragmentów, które przez to, że są inne u różnych ludzi, decydują o odmiennej reakcji na medykament. Celem US Human Genome Project (części międzynarodowego przedsięwzięcia, którego zadaniem jest opisanie 3 mld podstawowych par DNA w ludzkim genomie) jest stworzenie map z 50-100 tys. "gorących miejsc". Pozwolą one opracować testy, które szybko i łatwo ustalą, jak zareaguje pacjent na konkretny lek. Wkrótce takie testy będą dostępne w klinikach, przynajmniej amerykańskich. Potem zaczną być powszechnie stosowane. Kalifornijska firma biotechnologiczna Affymetrix w Santa Clara opracowała test pozwalający określić dwanaście odmian dwóch genów, które kodują rodzinę enzymów. Enzymy te wpływają na metabolizm przynajmniej 20 proc. najczęściej stosowanych w Stanach Zjednoczonych farmaceutyków, m.in. przeciwdepresyjnego prozaku, przeciwbólowej kodeiny czy zażywanego przy nadciśnieniu captoprilu. Czas pokaże, czy dzięki nim rzeczywiście uda się przeprowadzać bardziej skuteczne terapie, wolne od działań ubocznych. Badania nad genami "błędnymi" oraz odpowiadającymi za powstawanie określonych chorób umożliwią zastosowanie odpowiedniej profilaktyki, zanim potrzebne będzie intensywne leczenie. Naukowcy z kliniki Mayo mają także nadzieję, że ich prace i rozwój farmakogenomiki pozwolą wytłumaczyć mechanizm powstawania wielu schorzeń i zrozumieć metody ich leczenia. Dotychczas udało się naukowcom wykryć związek między fenotypem utleniania a częstością występowania pewnych odmian raka. Wykazano, że osoby, w których organizmie proces ten przebiega powoli, rzadziej chorują na nowotwory oskrzeli, krtani, żołądka, pęcherza moczowego i wątroby.

Okładka tygodnika WPROST: 22/1999
Więcej możesz przeczytać w 22/1999 wydaniu tygodnika „Wprost”
Zamów w prenumeracie lub w wersji elektronicznej:
 1
  • Jutro mam poprawkę z biochemii   IP
    Przepięknie wyjaśnione co to jest fenotyp acetylacji !