Diagnoza nowotworu nie jest już wyrokiem. Prof. Giebel: Dążymy do wyleczenia

Anna Kopras-Fijołek: Od wielu lat zaangażowany jest Pan Profesor w badania naukowe dotyczące nowotworów krwi. Jakie efekty już przyniosły?

Badania, w które jestem zaangażowany, prowadzone są w ramach dwóch stowarzyszeń naukowych. Pierwsze to Polska Grupa ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG). Druga to Polska Grupa Badawcza Chłoniaków (PRLG). Jeżeli chodzi o Polską Grupę Białaczkową, ma ona bardzo długą tradycję, sięgającą jeszcze lat 70. Ja osobiście jestem w nią zaangażowany od końca ubiegłego wieku. Dotyczyły różnych podtypów białaczek. Generalnie dzielimy je na ostre i przewlekłe; ostre przebiegają bardzo dynamicznie, bez odpowiedniej terapii dochodzi do śmierci pacjenta w ciągu kilku, kilkunastu tygodni. Przewlekłe natomiast rozwijają się latami i czasem nie wymagają nawet leczenia albo leczenie to może być odroczone. Jeżeli chodzi o ostre białaczki, w ramach PALG przeprowadziliśmy całą serię badań klinicznych dotyczących ostrej białaczki szpikowej. Badaliśmy m.in. wpływ dodania jednego z leków cytostatycznych, kladrybiny, do dotychczas obowiązującego standardu. Wykazaliśmy, że taka modyfikacja leczenia zwiększa szanse na wyleczenie, co oczywiście przekłada się na przeżycie chorych. Wyniki tych badań były opublikowane w 2012 roku w czasopiśmie Journal of Clinical Oncology i wpłynęły na sposób leczenia choroby w skali międzynarodowej.

Kontynuacją badań jest projekt MAGIC-AML prowadzony obecnie przez Polską Grupę ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG), której jest pan przewodniczącym. Jak wygląda jego realizacja?

Wykorzystujemy różne nowe formy terapii, które w międzyczasie zostały opracowane i są dostępne dla naszych pacjentów, starając się je modyfikować, uzupełnić o dodatkowe leki, by zwiększyć ich skuteczność. Te badania są realizowane w ponad 20 akademickich ośrodkach hematologicznych. Opracowaliśmy też oryginalny protokół leczenia dla pacjentów, których choroba jest mało wrażliwa na chemioterapię – mówimy o chorych z oporną bądź nawrotową postacią ostrej białaczki szpikowej. Ten oryginalny protokół (CLAG-Mito) jest stosowany w ośrodkach na całym świecie, w szczególności w Stanach Zjednoczonych. To niewątpliwie duże osiągnięcie polskich naukowców w obszarze leczenia ostrej białaczki szpikowej.

U chorych na ostre białaczki często wykorzystywaną metodą leczenia jest transplantacja komórek krwiotwórczych, zwana potocznie transplantacją szpiku. Ta metoda pozwala na zastosowanie bardzo dużych dawek chemioterapii albo napromieniania. Takich, które mają potencjał usunięcia wszystkich komórek białaczkowych, czyli osiągnięcia wyleczenia. Są też formą immunoterapii, dlatego że komórki będące w materiale przeszczepowym, komórki odpornościowe pochodzące od dawcy mogą rozpoznawać resztki białaczki w organizmie biorcy i sprzyjać wyleczeniu. Tę metodę stosuje się u chorych, u których stwierdzamy duże ryzyko wznowy, tj. gdzie szansa wyleczenia z użyciem konwencjonalnej chemioterapii jest mała. Procedura ta jest bardzo złożona. Występuje w wielu wariantach, jeżeli chodzi o rodzaj dawcy, ale też rodzaj terapii wysokodawkowej, która bezpośrednio poprzedza transplantację. W tej chwili toczy się badanie, finansowane ze środków Agencji Badań Medycznych, o akronimie CLARA, w którym stosujemy bardzo nowatorski sposób przygotowania do przeszczepu polegający na napromieniowaniu całego ciała, czyli podaniu dużych dawek radioterapii obejmujących cały organizm w skojarzeniu z kladrybiną, czyli lekiem, który jest naszym, polskim wynalazkiem i który – w różnych konfiguracjach – staramy się stosować u chorych na ostrą białaczkę szpikową. To badanie, realizowane w Narodowym Instytucie Onkologii, Oddziale w Gliwicach, we współpracy z ośrodkami PALG, ma na celu zweryfikowanie z jednej strony bezpieczeństwa, czyli określenie częstości zdarzeń niepożądanych, które generalnie po transplantacjach komórek często występują. Z drugiej strony – ocenę skuteczności, czyli odsetka chorych, których uda się w ten sposób wyleczyć.

Kolejne działania prowadzone są na rzecz chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną...

Ta ostra białaczka również przebiega agresywnie. Być może jest to najbardziej agresywny nowotwór, nie tylko hematologiczny. Konieczna jest tu bardzo intensywna terapia – tradycyjnie jest to chemioterapia. U znacznego odsetka chorych jest to również transplantacja komórek krwiotwórczych. W ramach naszej grupy białaczkowej PALG opracowaliśmy oryginalne protokoły leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej, czyli zestawy chemioterapeutyków, które stosujemy w odpowiednich sekwencjach. Tę działalność prowadzimy już od wielu lat, systematycznie oceniając postępy w zakresie wyleczalności tej grupy chorych.

Co uważa Pan Profesor za największe osiągnięcie?

Jeżeli chodzi o przeszłość, największym sukcesem było wykazanie, że badając odpowiedź na leczenie, za pomocą bardzo czułych metod, takich jak cytometria przepływowa, jesteśmy w stanie zidentyfikować chorych, których wyleczenie będzie możliwe bez transplantacji komórek krwiotwórczych. Z drugiej strony – również tych chorych, którzy bezwzględnie wymagają transplantacji komórek krwiotwórczych. Wyniki tego badania były publikowane na początku XXI wieku i istotnie wpłynęły na sposób postępowania, jeżeli chodzi o leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej na świecie.

W tej chwili toczy się kolejne badanie finansowane ze środków Agencji Badań Medycznych mające na celu porównanie skuteczności dwóch przeciwciał monoklonalnych (białek odpornościowych rozpoznających komórki białaczkowe w organizmie biorcy). W większości krajów stosowany jest rytuksymab – przeciwciało, które rozpoznaje cechę CD20 na komórkach białaczkowych i które uważane jest za standard postępowania w skojarzeniu z chemioterapią.

Natomiast my porównujemy bezpieczeństwo i skuteczność takiego zestawu z chemioterapią, ale skojarzoną z obinotuzumabem, czyli przeciwciałem wyższej generacji, które cechuje się większą siłą rozpoznawania komórek białaczkowych. Do tej pory nikt na świecie nie stosował tego leku u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną. To badanie jest w toku. Bierze w nim udział również duża liczba: prawie 20 ośrodków hematologicznych w Polsce. Wierzymy, że wyniki tego badania wpłyną na standardy leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej na świecie.

Kolejny ważny projekt dotyczy terapii CAR-T cells.

To najbardziej nowoczesna, najbardziej zaawansowana technologicznie forma immunoterapii komórkowej. Polega ona na tym, że z krwi pacjenta wyławia się limfocyty, czyli wyspecjalizowane komórki odpornościowe, a następnie w laboratoriach przeprogramowuje się je tak, by potrafiły rozpoznawać cechy nowotworu i niszczyć komórki nowotworowe. Poddaje się je odpowiedniej stymulacji, tj. pobudza do walki i namnaża, czyli zwiększa się ich liczbę. W takiej formie są podawane się z powrotem do krwi pacjenta. W organizmie chorego te zmienione limfocyty rozpoznają komórki nowotworowe, niszczą je. Mogą być żywym lekiem, który chroni pacjenta przed nawrotem nowotworu przez długie miesiące, lata, a u znacznej części chorych doprowadza do wyleczenia, czyli efekt jest trwały. Ta terapia jest dostępna w formie komercyjnej, czyli w formie leków, od ok. 3 lat w stosunkowo wąskich wskazaniach, takich jak agresywne chłoniaki czy w przypadku dzieci – ostrej białaczki limfoblastycznej.

Terapia jest jednak bardzo droga. Dostępność w Polsce, ale nie tylko, również w skali świata, jest ograniczona. W ramach naszego projektu, który jest realizowany przez konsorcjum CAR-NET staramy się opracować oryginalną, polską technologię wytwarzania komórek CAR-T cells. To bardzo trudny, złożony i czasochłonny proces.

To wyjątkowe wyzwanie...

Wielkie wyzwanie i wielka nadzieja dla naszych pacjentów. Z jednej strony, jeżeli projekt się powiedzie, będziemy w stanie oferować tę terapię znacznie szerszej grupie chorych niż do tej pory, dlatego że koszty wytworzenia takiego akademickiego produktu komórkowego będą wielokrotnie niższe niż dostępnego aktualnie na rynku.

Z drugiej strony wierzymy, że nasze produkty, które będą miały trochę inną charakterystykę, może będą jeszcze bezpieczniejsze i skuteczniejsze od tego, czym dysponujemy teraz, w ramach leczenia komercyjnego. Te prace są koordynowane przez Warszawski Uniwersytet Medyczny. Tam też odbywa się część badań przedklinicznych, czyli na liniach komórkowych, które mają wstępnie ocenić i wyłonić wariant, który ostatecznie będzie wykorzystany do leczenia. Z drugiej strony najbardziej wymagające, biologiczne prace są realizowane w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie oraz w Łódzkim Uniwersytecie Medycznym. Trzeba również stworzyć odpowiednią bazę produkcyjną, infrastrukturę, która pozwoli na wyprodukowanie komórek w formie leku.

Taka infrastruktura powstaje w Narodowym Instytucie Onkologii w Warszawie oraz w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w Kielcach. Jak już będziemy mieli gotowy produkt do przetestowania w ramach badań klinicznych, przeprowadzimy serię niekomercyjnych badań, które będą koordynowane przez Narodowy Instytut Onkologii, Oddział w Gliwicach, a realizowane przez 9 ośrodkach onkohematologicznych w Polsce. Mam zaszczyt być głównym badaczem, który czuwa nad realizacją projektu. Środki na ten cel zostały przyznane przez Agencję Badań Medycznych. To wieloetapowe, czasochłonne i trudne zadanie, ale jesteśmy optymistami. Nasz projekt jest bardzo zaawansowany i wierzymy, że może pod koniec tego roku będziemy mieli produkt gotowy do testowania w badaniach klinicznych.

Szereg badań udało się przeprowadzić również w ramach działającej już ok. 20 lat Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków.

Najbardziej istotne dla postępowania z chorymi jest badanie PLRG-4, koordynowane przez Narodowy Instytut Onkologii w Warszawie, którego wyniki zostały opublikowane cztery lata temu. Dotyczyło ono chłoniaków indolentnych, powolnych, rozwijających się przez miesiące, lata, które jednak w którymś momencie zaczynają dawać objawy i wymagają włączenia leczenia. Nie było tak naprawdę jasnych rekomendacji odnośnie tego, jak powinno wyglądać leczenie. Czy chemioterapia powinna być bardziej, czy mniej intensywna. Przeprowadziliśmy badanie, które wykazało, że w niektórych chłoniakach, w szczególności w chłoniaku grudkowym, intensywność terapii nie jest tak istotna. Stosując leki dające mniej powikłań, mniej agresywne, jesteśmy w stanie osiągnąć taki sam efekt, jak w przypadku bardziej intensywnej chemioterapii. Tym samym oszczędzamy naszym chorym wystąpienia powikłań, typowych dla bardziej intensywnej chemioterapii.

Opracowaliśmy też oryginalny protokół dotyczący chłoniaka Hodgkina – to taki podtyp chłoniaka, który cechuje się dużą wrażliwością na chemioterapię i dużą szansą na wyleczenie sięgającą 80-90%, niemniej pozostaje pewna pula chorych, u których tradycyjna chemioterapia, stosowana przez nas od lat, nie jest wystarczająca i choroba wykazuje oporność na leczenie bądź dochodzi do nawrotów. Tutaj wariantów do chemioterapii drugiej linii jest bardzo wiele. Opracowaliśmy schemat BGD i przetestowaliśmy go w ramach badania klinicznego, wykazując dużą skuteczność i zarazem bardzo dobrą tolerancję. W tej chwili toczy się badanie N-BURGUND, gdzie protokół jest uzupełniony o jeszcze jeden nowoczesny lek. Wierzymy, że jeszcze bardziej zwiększy to skuteczność naszego postępowania.

Dlaczego prowadzone badania kliniczne są ważne i konieczne?

Badania kliniczne są jedyną formą uzyskania dowodów na skuteczność określonej formy leczenia, a zarazem dostarczają informacje odnośnie profilu bezpieczeństwa, czyli tego, jakie działania niepożądane mogą danej terapii towarzyszyć. Badania kliniczne obejmują kilka faz: jeżeli chcemy wprowadzić nowy lek, w pierwszej kolejności musimy ustalić, jaka jest maksymalna tolerowana jego dawka. Temu służą badania pierwszej fazy. One obejmują niewielkie grupy pacjentów. W badaniach drugiej fazy tę ustaloną wcześniej dawkę podaje się większej grupie chorych i w ten sposób dostarczana jest większa liczba informacji odnośnie bezpieczeństwa i skuteczności danego leku. Natomiast w badaniach trzeciej fazy porównuje się ten nowy lek z tym, co było do tej pory uznawane za standard i w ten sposób można dowieść, że jakieś leczenie jest lepsze i że powinniśmy zmienić sposób postępowania. Inaczej tego nie da się zrobić. Możemy mieć pewne hipotezy, możemy mieć przesłanki teoretyczne, że jakaś forma leczenia jest lepsza od innej, ale dopóki tego nie udowodnimy właśnie w badaniach klinicznych, dopóty nie ma podstaw do tego, żeby zmieniać standard leczenia w danej grupie chorych.

Badania dzielą się na komercyjne, które ostatecznie mają posłużyć rejestracji nowego leku i realizowane są z inicjatywy producenta danego farmaceutyku oraz niekomercyjne, mające na celu weryfikację pewnych hipotez, inicjowane przez ośrodki akademickie czy ośrodki zlokalizowane w instytutach badawczych. Tu nie ma przełożenia na finanse. To jest działalność czysto naukowa, która jednak może dostarczyć cennych informacji, dowodów, które później są wykorzystywane w konstruowaniu zaleceń, w opracowywaniu standardów leczenia w danych jednostkach chorobowych.

Co jest ważne, by takie badania mogły się rozwijać?

Trzeba powiedzieć, że to jest kosztowna działalność, dlatego że zgodnie z prawem farmaceutycznym, które obowiązuje w Polsce i z międzynarodowymi dyrektywami, takie badanie kliniczne musi być bardzo ściśle monitorowane, zaaprobowane przez komisję bioetyczną i zarejestrowane w odpowiednich urzędach. Nie można tego robić spontanicznie. Musi być stworzona odpowiednia dokumentacja i musi być zaangażowana niezależna instytucja, która będzie sprawdzała, czy wszystko w ramach badań jest robione z należytą jakością i czy generowane dane są wiarygodne. Oprócz więc samych kosztów związanych z leczeniem pojawia się bardzo duża ilość kosztów pośrednich i zazwyczaj są do tego potrzebne środki liczone w milionach złotych.

Badania cały czas są potrzebne, bo też nowotworów hematologicznych jest wiele.

Tak, my mówimy ogólnie, o białaczkach, o chłoniakach, ale w ramach każdej z tych grup są dziesiątki, setki podtypów, bo coraz lepiej jesteśmy w stanie charakteryzować komórki białaczkowe i wiemy, że tak naprawdę każdy chory jest trochę inny, trochę inne są zaburzenia genetyczne, które doprowadzają do powstania danego nowotworu. Klasyfikacja jest w tej chwili rzeczywiście bardzo złożona. To przekłada się również na indywidualizację leczenia. Jesteśmy w stanie coraz bardziej precyzyjnie dobrać sposób terapii do charakterystyki danej białaczki czy chłoniaka.

Postęp w diagnostyce jest kosmiczny...

Dla nas, hematologów to jest przygoda: jeszcze 20 lat temu leków było stosunkowo niewiele. Z jednej strony mieliśmy komfort polegający na tym, że standardy były jasno określone, łatwo było zdecydować się na określoną formę leczenia u naszego pacjenta. Teraz jest to wyzwanie intelektualne i musimy brać pod uwagę mnóstwo różnych danych: zarówno klinicznych, jak i biologicznych, laboratoryjnych, które ostatecznie pozwalają nam na wyłonienie optymalnej formy leczenia.

Do niedawna diagnoza nowotworu krwi brzmiała jak wyrok. Dziś dzięki nowoczesnej diagnostyce, dzięki nowym terapiom już tak nie jest.

Z pewnością nie. Praktycznie u wszystkich pacjentów mamy intencję wyleczenia lub stłumienia choroby, powstrzymania jej, w takim stopniu, żeby pozwalała żyć. Albo dążymy do wyleczenia, albo przekształcamy ten nowotwór w chorobę przewlekłą, taką jak nadciśnienie czy cukrzyca, która przy odpowiednim leczeniu nie musi wpływać na długość życia.

Angażuje się Pan Profesor w badania nie tylko w kraju...

Jestem aktywnym członkiem Europejskiego Stowarzyszenia ds. Transplantacji Szpiku – działam tam od ponad 20 lat i jestem odpowiedzialny za badania, które dotyczą transplantacji komórek krwiotwórczych. Mamy możliwość prowadzenia analiz w oparciu o dane zgromadzone w rejestrze. Każdy ośrodek, który wykonuje transplantację komórek w Europie, zobligowany jest do wprowadzania danych dotyczących tych transplantacji do Centralnego Europejskiego Rejestru. Dysponując danymi, możemy analizować różne aspekty tej procedury, żeby dostarczać informacji, jak ją optymalizować, w którą stronę powinna ona ewoluować. Takich badań przeprowadziliśmy już kilkadziesiąt, co ma bardzo dużą wartość i wpływa na to, jak na co dzień te transplantacje są w Polsce i na świecie wykonywane. Biorę też udział w pracach Europejskiej Grupy ds. Leczenia Ostrej Białaczki Limfoblastycznej u Dorosłych, jako przedstawiciel Polskiej Grupy Białaczkowej. Oprócz badań rejestrowych, analiz pozwalających odpowiadać na szereg nurtujących nas pytań klinicznych, formułujemy też rekomendacje. Na początku lutego w prestiżowym czasopiśmie „Blood” ukazały się rekomendacje Europejskiej Grupy dotyczące leczenia tej właśnie jednostki chorobowej. Udział w tych pracach daje bardzo dużą satysfakcję; z jednej strony to wymiana doświadczeń, myśli pomiędzy ekspertami głównych europejskich narodowych grup badawczych, z drugiej satysfakcja z tworzenia zaleceń, które później na całym świecie mają przełożenie na leczenie chorych.

Czy – i kiedy – w swojej karierze badacza naukowego miał Pan Profesor poczucie szczęścia?C

Mogę powiedzieć o takich dwóch biegunach.

Satysfakcja naukowca jest największa, jeżeli jego dokonania uda się opublikować w renomowanym czasopiśmie, są cytowane przez innych naukowców i jeżeli wyniki badań znajdą odzwierciedlenie w międzynarodowych zaleceniach dotyczących danej choroby. To daje poczucie spełnienia.

Oczywiście, nie zawsze się to udaje, nie zawsze badania są tak owocne, żeby wpływać na losy chorych w skali międzynarodowej, ale zdarzało nam się to nieraz. Z drugiej strony olbrzymią satysfakcję sprawia sukces terapeutyczny, czyli konkretny pacjent. Z tymi pacjentami się zżywamy, leczymy ich przez długie miesiące.

Jeżeli w sytuacji, która wydawała się beznadziejna – dzięki naszej interwencji terapeutycznej, która ma charakter nowatorski – uda się doprowadzić do wyleczenia, to jest naprawdę szczęście. Nie do przecenienia.

Tekst: Anna Kopras-Fijołek