Kontratak

Bożena Kastory: - Jest pan twórcą szczepionki przeciw nowotworom, którą z powodzeniem zastosowano w leczeniu kilkudziesięciu osób z różnymi rodzajami raka. W najbliższym czasie planuje pan poddać testom klinicznym ponad tysiąc pacjentów. Proszę wytłumaczyć, jak można szczepić przeciw chorobie, której przyczyną są mutacje genetyczne zachodzące w DNA?
Angus Dalgleish: - To był jeden z głównych problemów: jak zrobić szczepionkę skierowaną przeciwko części nas samych? Bo przecież nowotwór jest fragmentem naszego ciała. Nie jest wirusem czy bakterią, które mogą być rozpoznane jako obce białko i zniszczone. Rak jest efektem wielu mutacji zachodzących w onkogenach lub w genach supresyjnych, kontrolujących komórki naszego ciała po to właśnie, by zapobiegać tworzeniu się nowotworów.
- Przed niebezpiecznymi zmianami w komórkach powinien nas bronić układ odpornościowy. Dlaczego więc rozwija się choroba nowotworowa?
- Jestem przekonany, że do inwazji raka dochodzi wówczas, gdy komórkom uda się wymknąć spod kontroli układu immunologicznego. To jest pierwszy warunek przekształcenia zdrowej komórki w nowotworową: wyłamać się spod nadzoru armii limfocytów i innych wyspecjalizowanych "jednostek bojowych" układu odpornościowego, które pilnują, by nie działo się w nas nic złego. By nie budzić czujności układu immunologicznego, komórki nowotworowe muszą pozostać, przynajmniej zewnętrznie, bardzo podobne do normalnych. W przeciwnym razie zostałyby natychmiast zniszczone. Tempo rozwoju nowotworu zależy również od stymulowania wzrostu nowych naczyń krwionośnych w jego otoczeniu, czyli angiogenezy. To daje nowotworom przewagę nad normalnymi komórkami. Całość jest skomplikowaną operacją, w której komórki nowotworowe wykazują niezwykły spryt, zarówno w wyrwaniu się spod kontroli organizmu, jak i w zapewnieniu sobie najlepszych warunków wzrostu.
- Jaką rolę może tu odegrać szczepionka?
- Jak wiadomo, komórki naszego ciała mają na swojej powierzchni rodzaj wizytówek - świadectwo tożsamości. Są to mikroskopijne fragmenty budujących te komórki białek, zwane antygenami. Limfocyty T, należące do układu odpornościowego, rozpoznają te antygeny jako własne lub cudze, na przykład należące do bakterii chorobotwórczych. W tym drugim wypadku dają sygnał do ich zniszczenia. Choć komórki nowotworowe różnią się od normalnych, mają na powierzchni te same antygeny co komórki zdrowe. Utrudnia to limfocytom T rozpoznanie ich jako celu ataku. Antygeny te są jednak na powierzchni komórek nowotworowych rozłożone w nieco inny sposób, jednych antygenów jest więcej, innych mniej, tworzą inną kombinację przestrzenną. Różnica jest tak subtelna, że najczęściej nie zostaje zauważona przez limfocyty układu odpornościowego, mające spełniać zadanie zwiadowców i zabójców. Może się ona jednak stać podstawą sporządzenia szczepionki, zwłaszcza jeśli uda się dodatkowo nieco zmienić środowisko, w którym rozpoznawane są antygeny. Taką szczepionkę stymulującą układ immunologiczny do zwalczania antygenów komórek nowotworowych udało nam się opracować. Zastosowaliśmy ją najpierw u chorych na raka skóry - czerniaka złośliwego (melanomę).
- Czym się pan kierował, wybierając ten właśnie rodzaj nowotworu?
- Zaobserwowaliśmy, że u chorych na czerniaka zdarza się czasem spontaniczna regresja. Rak ustępuje. Nie są to wypadki częste. Widziałem w ciągu ostatnich kilku lat wielu chorych z melanomą. Samorzutna regresja nowotworu nastąpiła tylko w paru wypadkach. Stwierdziliśmy u tych pacjentów silną odpowiedź immunologiczną na niektóre antygeny rakowe, mimo że nigdy nie byli szczepieni. Chorzy z tak silną reakcją odrzucenia nowotworu stanowili ok. 5 proc. ogółu cierpiących na ten rodzaj raka. Zauważyliśmy też, że 5-6 proc. pacjentów chorych na czerniaka pozostawało przy życiu nawet przez pięć lat w tzw. czwartym stadium choroby, mimo przerzutów do narządów wewnętrznych i niezależnie od rodzaju terapii, jakiej ich poddawano. Oznaczało to, że byli w jakiś sposób "zaszczepieni" przeciw nowotworom. Ich układ odpornościowy potrafił odróżnić komórki rakowe od normalnych. To nas napełniło nadzieją, że taka szczepionka antygenowa może działać. Po pierwszych próbach szczepionek sporządzonych w naszym laboratorium czas przeżycia u 25 proc. pacjentów wynosił ponad pięć lat. U wszystkich szczepionych nastąpił wzrost liczby przeciwciał zwalczających nowotwór. Prowadziliśmy dalsze próby, zmieniając zestaw antygenów używanych do szczepionki. Badaliśmy rezultaty na zwierzętach, lecząc raka skóry u myszy i raka stercza u szczurów. Obecnie jesteśmy jedynym poza Stanami Zjednoczonymi centrum, które ma szczepionki antynowotworowe na takim etapie zaawansowania. Ich skuteczność jest coraz większa. Udało nam się utrzymać w dobrym zdrowiu przez dwa lata 20 pacjentów w czwartym stadium raka skóry z przerzutami do płuc, wątroby lub mózgu. Stanowili 65 proc. leczonych - jest to najlepszy z dotychczasowych rezultatów uzyskanych na świecie. A byli to pacjenci, którym już nie oferowano żadnych sposobów leczenia. To czyni nasze rezultaty jeszcze bardziej znaczącymi.
- Czy wystarczy jedno- razowe szczepienie, żeby zahamować rozwój raka, czy trzeba je powtarzać wielokrotnie?
- Jednorazowe szczepienie nie wystarczy. Nie umiemy trwale zmienić pamięci układu immunologicznego. Musi być on wciąż stymulowany do walki z komórkami rakowymi. Kiedy próbowaliśmy wydłużyć okresy pomiędzy szczepieniami, następowały nawroty choroby, często w sposób bardziej gwałtowny niż poprzednio.
- Potrafi pan wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje? W wypadku wielu chorób jedna szczepionka wystarcza na całe życie.



Prof. ANDRZEJ MACKIEWICZ
kierownik Zakładu Immunologii Nowotworu
Akademii Medycznej w Wielkopolskim Centrum Onkologii

Pierwsze szczepionki antyrakowe opracowano w San Francisco w instytucie ufundowanym przez aktora Johna Wayne?a, chorującego na raka okrężnicy. Na początku lat 80. zespół dr. Mortona, podając eksperymentalne szczepionki chorym na czerniaka złośliwego, kilkakrotnie przedłużył średni czas życia chorych (zwykle od pierwszych przerzutów do końcowej fazy choroby mija zaledwie osiem miesięcy). Były to szczepionki komórkowe. Sporządza się je z pobranych od pacjenta komórek rakowych. Uzyskane komórki inaktywuje się, czyli pozbawia zdolności namnażania, a następnie wszczepia pacjentowi, aby w ten sposób pobudzić jego układ odpornościowy do walki z chorobą. Na początku lat 90. wraz z rozwojem nowych technik inżynierii genetycznej pojawiła się nowa generacja szczepionek zwanych genetycznymi. Prof. Angus Dalgleish z Akademii Medycznej w Londynie jest jednym z pionierów tej metody terapii. Natomiast my w Polsce, w Zakładzie Immunologii Nowotworu Akademii Medycznej w Poznaniu, jako jedni z pierwszych na świecie opracowaliśmy własną oryginalną szczepionkę genetyczną. Do komórek pobranych z guzków czerniaka wprowadziliśmy geny kodujące pewne specyficzne substancje pobudzające układ odpornościowy. Jako trzeci ośrodek na świecie - po Narodowych Instytutach Zdrowia w Stanach Zjednoczonych i po holenderskim centrum badawczym w Lejdzie - zastosowaliśmy szczepionki genetyczne w leczeniu ludzi. Podajemy je od 2,5 roku. U 65 proc. chorych uzyskujemy pozytywną reakcję na szczepionkę: u 15 proc. następuje całkowite wyleczenie, u pozostałych - częściowy zanik guzków przerzutowych lub stabilizacja choroby. Niewątpliwie jest to terapia przyszłości.


- Nie mogłem tego zrozumieć aż do wczoraj, kiedy prof. Rolf Zinkernagel i prof. Peter Doherty podczas Kongresu Immunologicznego w Warszawie przedstawili swoje prace. Z ostatnich badań tych obu uczonych - skądinąd laureatów Nagrody Nobla właśnie za odkrycie roli antygenów w obronie organizmu przed infekcjami i nowotworami - wynika, że u większości chorych na raka cały układ odpornościowy staje się stopniowo coraz bardziej tolerancyjny dla antygenów nowotworowych, nie zauważa ich i nie niszczy komórek rakowych. A zatem nie można w nim wywołać trwałej reakcji przeciw nowotworom. Trzeba ją bezustannie stymulować.
- Czy to oznacza, że chorzy przez resztę życia będą musieli otrzymywać szczepionki?
- Taka jest logiczna konsekwencja. Myślę jednak, że będziemy mogli podawać szczepionki pacjentom we wcześniejszych stadiach choroby i że odstęp czasu pomiędzy szczepieniami może wzrosnąć z miesiąca (jak to jest obecnie) do trzech miesięcy. Mam też nadzieję, że w pewnych rodzajach nowotworów, takich jak rak odbytu, można będzie uniknąć agresywnej chemioterapii, stosowanej zwykle po wycięciu nowotworu. Moim zdaniem, skutki uboczne takiej terapii są nie do zaakceptowania przez pacjentów. Za pięć lat będziemy mogli rozważać zastąpienie chemioterapii szczepionką. Dotyczy to także raka płuc, który ma wiele antygenów wspólnych z czerniakiem, a nawet raka piersi, choć różni się on od innych nowotworów. Chemioterapia często powoduje dramatyczne stłumienie aktywności układu immunologicznego, szczepionka natomiast stymuluje jego działanie przeciw komórkom rakowym.
- Jak wielu chorych na świecie dostaje szczepionki przeciw nowotworom?
- Przeciw czerniakowi - około tysiąca osób. My sami leczymy 60 pacjentów jednym rodzajem szczepionki i 40 osób innym. W ciągu dwóch lat zamierzamy objąć testami klinicznymi ok. 1500 chorych w różnych szpitalach na świecie. Szczepionkę przeciw rakowi stercza podajemy 60 pacjentom. Na całym świecie jest kilka tysięcy chorych otrzymujących szczepionki przeciw nowotworom piersi, odbytu, płuc i skóry, a także przeciw rakowi nerki, który jest niemal zupełnie odporny na inne rodzaje terapii, natomiast wykazuje dużą wrażliwość immunologiczną. Wydaje się możliwe, że w niedalekiej przyszłości uda się przy użyciu szczepionek utrzymać nowotwory pod kontrolą u ok. 70 proc. chorych - podobnie jak postępuje się w wypadku innych chorób chronicznych: cukrzycy, nadciśnienia czy astmy. Żadnego z tych chorych nie potrafimy wyleczyć, ale możemy utrzymać ich przy życiu w stosunkowo dobrym zdrowiu. Co więcej, nie stwierdzamy skutków ubocznych takiej terapii. Do sporządzenia szczepionek wykorzystujemy antygeny występujące w dużych ilościach na komórkach nowotworowych. Ale te same antygeny w innych kombinacjach pojawiają się na innych bardzo ważnych, zdrowych komórkach. Nie zaobserwowaliśmy, by układ immunologiczny atakował te zdrowe tkanki. W przeciwnym wypadku cały układ odpornościowy musiałby się załamać i jedna choroba następowałaby po drugiej.
- Czy wytworzenie szczepionek antyrakowych jest bardzo kosztowne?
- Na obecnym etapie jest bardzo drogie. Przesądza o tym przede wszystkim wysoki koszt badań naukowych. Na razie szczepionki są wytwarzane w naszych laboratoriach, bardzo specyficznych, z drogim wyposażeniem. Uzyskaliśmy na ten cel z funduszów publicznych pół miliona funtów. Założyliśmy też własną firmę, żeby obniżyć koszt produkcji. Mam nadzieję, że jeśli wszystko pójdzie dobrze, wytwarzanie szczepionek na większą skalę okaże się znacznie tańsze.